Patogenesis (Reaksi Imun) HIV

PATOGENESIS PENYAKIT HIV

Mekanisme utama infeksi HIV adalah melalui perlekatan selubung glikoprotein virus gp 120 pada molekul CD4. Molekul ini merupakan reseptor dengan afinitas paling tinggi terhadap protein selubung virus. Partikel HIV yang berikatan dengan molekul CD4 kemudian masuk kedalam sel hospes melalui fusi antara membran virus dengan membran sel hospes dengan bantuan gp 41yang terdapat pada permukaan membran virus.

Molekul CD4 banyak terdapat pada sel limfosit T helper atau CD4+, namun- sel-sel lain seperti makrofag, monosit, sel dendritik, sel langerhans, sel stem hematopoetik dan sel mikrogial dapat juga terinfeksi HIV melalui ingesti kombinasi virus-antibodi atau melalui molekul CD4 yang diekspresikan oleh sel tersebut. Banyka bukti menyebutkan bahwa molekul CD4 memegang peranan penting pada patogenesis dan efek sitopatik HIV. Efek sitopatik ini bervariasi pada sel pada sel CD4+, namun paling tinggi pada sel dengan densitas molekul CD4 permukaan yang paling tinggi yaitu sel limfosit T CD4+.

Partikel virus yang terinfeksi akan terbentuk pada saat sel limfosit T teraktivasi. Aktivasi sel T CD4+ yang telah terinfeksi HIV akan mengakibatkan aktivasi provirus juga. Karena protein virus dibentuk dalam sel hospes, maka membran plasma sel hospes akan disisipi oleh glikoprotein virus yaitu gp 41 dan gp 120. RNA virus dan protein akan membentuk membran dan menggunakan membran plasma sel hospes yang telah dimodifikasi dengan glikoprotein virus, membentuk selubung virus dalam proses yang dikenal sebagai budding.

Fase perjalanan infeksi HIV dapat dibagi dalam 3 fase, yaitu

1. Infeksi akut

Fase ini terdapat 40-90% kasus yang merupakan keadaan klinis yang bersifat sementara yang berhubungan dengan replikasi virus pada stadium tinggi dan ekspansi virus pada respon imun spesifik. Proses replikasi tersebut menghasilkan virus-virus baru yang jumlahnya jutaan dan menyebabkan terjadinya viremia yang memicu timbulnya sindroma infeksi akut.

Gejala yang muncul antara lain demam, faringitis, artralgia, mialgia, malaise, mual, muntah, anoreksia, penurunan berat badan. HIV juga dapat menyebabkan kelainan sistem saraf meskpun paparan HIV terjadi pada stadium awal. Fase ini terjadi penurunan limfosit T yang cukup dramatis yang kemudian diikuti kenaikan limfosit T, meskipun demikian tidak ada antibodi spesifik HIV yang dapat terdeteksi pada stadium awal infeksi ini.

Seperti yang telah dijelaskan, pada fase ini terjadi interaksi antara gp 120 virus dengan reseptor CD4+ yang terdapat pada sel limfosit T pada awal infeksi, interaksi ini menyebabkan terjadinya ikatan dengan reseptor kemokin yang bertindak sebagai koreseptor spesifik CXCR4 dan CCR5 yang juga terdapat pada membran sel target. Proses internaliasi HIV pada membran sel target juga memerlukan peran gp 41 sebagai proses fusi. Peran gp 41 tersebut menyebabkan seluruh komponen inti HIV dapat masuk dan mengalami proses internalisasi yang ditandai dengan masuknya inti nukleokapsid ke dalam sitoplasma.

2. Infeksi laten

Pembentukan respon imun spesifik HIV dan terperangkapnya virus dalam sel dendritik folikuler di pusat germinativum kelenjar limfa menyebabkan virion dapat dikendalikan, gejala akan hilang mulai memasuki fase laten. Fase ini jarang ditemukan virion di plasma, sebagian besar virus terakumulasi di kelenjar limfa dan terjadi replikasi di kelenjar limfa sehingga di dalam darah jumlahnya menurun. Fase ini berlangsung rata-rata sekitar 8-10 tahun setelah terinfeksi HIV. Tahun ke-8 setelah terinfeksi HIV akan muncul gejala klinis seperti demam, banyak keringat pada malam hari, diare, lesi pada mukosa dan kulit berulang.

Selam periode laten HIV dapat berada dalam bentuk provirus yang berintegrasi dengan genom DNA hospes, tanpa mengadakan transkripsi. Ada beberapa faktor yang dapat mengaktivasi proses transkripsi virus tersebut. Monosit pada individu yang terinfeksi HIV cenderung melepaskan sitokin dalam jumlah besar sehingga dapat menyebabkan meningkatnya transkripsi virus. Infeksi beberapa virus dapat meningkatkan transkripsi provirus DNA pada HIV sehingga berkembang menjadi AIDS yaitu HTLV-1, cytomegalovirus, virus herpes simplex, virus Epstein-Barr, adenovirus, papovirus dan virus hepatitis B.

3. Infeksi Kronik

Selama fase ini terdapat peningkatan jumlah virion secara berlebihan di dalam sirkulasi sistemik dan tidak mampu dibendung oleh respon imun. Terjadi penurunan jumlah limfosit T CD4+ hingga dibawah 300 sel/mm3. Perjalanan penyakit semakin progresif yang mendorong ke arah AIDS.

Patogenesis (Reaksi Imun) TBC

PATOGENESIS PENYAKIT TUBERCULOSIS

Sumber penularan adalah penderita TB BTA positif pada waktu batuk atau bersin, penderita menyebarkan kuman ke udara dalam bentuk droplet (percikan dahak). Droplet yang mengandung kuman dapat bertahan di udara pada suhu kamar selama beberapa jam. Orang dapat terinfeksi kalau droplet tersebut terhirup kedalam saluran pernafasan. Jadi penularan TB tidak terjadi melalui perlengkapan makan, baju, dan perlengkapan tidur. 

Setelah kuman TB masuk ke dalam tubuh manusia melalui pernafasan, kuman TB tersebut dapat menyebar dari paru kebagian tubuh lainnya, melalui sistem peredaran darah, sistem saluran limfe, saluran nafas, atau penyebaran langsung ke bagian-bagian tubuh lainnya. Daya penularan dari seorang penderita

ditentukan oleh banyaknya kuman yang dikeluarkan dari parunya. Makin tinggi derajat positif hasil pemeriksaan dahak, makin menular penderita tersebut. Bila hasil pemeriksaan dahak negatif (tidak terlihat kuman), maka penderita tersebut dianggap tidak menular. Kemungkinan seseorang terinfeksi TB ditentukan oleh konsentrasi droplet dalam udara dan lamanya menghirup udara tersebut. 

Secara klinis, TB dapat terjadi melalui infeksi primer dan paska primer. Infeksi primer terjadi saat seseorang terkena kuman TB untuk pertama kalinya. Setelah terjadi infeksi melalui saluran pernafasan, di dalam alveoli (gelembung paru) terjadi peradangan. Hal ini disebabkan oleh kuman TB yang berkembang biak dengan cara pembelahan diri di paru. Waktu terjadinya infeksi hingga pembentukan komplek primer adalah sekitar 4-6 minggu.  

Kelanjutan infeksi primer tergantung dari banyaknya kuman yang masuk dan respon daya tahan tubuh dapat menghentikan perkembangan kuman TB dengan cara menyelubungi kuman dengan jaringan pengikat. Ada beberapa kuman yang menetap sebagai “persister” atau “dormant”, sehingga daya tahan tubuh tidak dapat menghentikan perkembangbiakan kuman, akibatnya yang bersangkutan akan menjadi penderita TB dalam beberapa bulan. Pada infeksi primer ini biasanya menjadi abses (terselubung) dan berlangsung tanpa gejala, hanya batuk dan nafas berbunyi. Tetapi pada orang-orang dengan sistem imun lemah dapat timbul radang paru hebat, ciri-cirinya batuk kronik dan bersifat sangat menular. Masa inkubasi sekitar 6 bulan. 

Infeksi paska primer terjadi setelah beberapa bulan atau tahun setelah infeksi primer. Ciri khas TB paska primer adalah kerusakan paru yang luas dengan terjadinya kavitas atau efusi pleura. 

Seseorang yang terinfeksi kuman TB belum tentu sakit atau tidak menularkan kuman TB. Proses selanjutnya ditentukan oleh berbagai faktor risiko . 

            Kemungkinan untuk terinfeksi TB, tergantung pada : • Kepadatan droplet nuclei yang infeksius per volume udara • Lamanya kontak dengan droplet nuklei tsb • Kedekatan dengan penderita TB 

Risiko terinfeksi TB sebagian besar adalah faktor risiko external, terutama adalah faktor lingkungan seperti rumah tak sehat, pemukiman padat & kumuh.  Sedangkan risiko menjadi sakit TB, sebagian besar adalah faktor internal dalam tubuh penderita sendiri  yg disebabkan oleh terganggunya sistem kekebalan dalam tubuh penderita seperti kurang gizi, infeksi HIV/AIDS, pengobatan dengan immunosupresan dan lain sebagainya. 

Pada penderita TB sering terjadi komplikasi dan resistensi.  Komplikasi berikut sering terjadi pada penderita stadium lanjut: 1. Hemoptisis berat (pendarahan dari saluran nafas bawah) yang mengakibatkan kematian karena syok hipovolemik atau tersumbatnya jalan nafas. 2. Kolaps dari lobus akibat retraksi bronkial 3. Bronkietaksis (pelebaran bronkus setempat) dan fibrosis (pembentukan jaringan ikat pada proses pemulihan atau reaktif) pada paru. 4. Pneumotorak (adanya udara didalam rongga pleura) spontan: kolaps spontan karena kerusakan jaringan paru. 5. Penyebaran infeksi ke organ lain seperti otak, tulang, persendian, ginjal dan sebagainya. 6. Insufisiensi Kardio Pulmoner (Cardio Pulmonary Insufficiency). 

Penderita yang mengalami komplikasi berat perlu perawatan di rumah sakit. Penderita TB paru dengan kerusakan jaringan luas yang telah sembuh (BTA Negatif) masih bisa mengalami batuk darah. Keadaan ini seringkali dikelirukan dengan kasus kambuh.

Patogenesis (Reaksi Imun) MALARIA

PATOGENESIS   MALARIA

Menurut pendapat ahli  patogenesis malaria dipengaruhi oleh faktor parasit dan faktor penjamu host. Yang termasuk ke dalam faktor parasit adalah intensitas transmisi, densitas parasit dan virulensi parasit. Sedangkan yang termasuk ke dalam faktor penjamu adalah tingkat endemisitas daerah tempat tinggal, genetik, usia, status nutrisi, dan status imunologi.  Setelah sporozoit dilepas sewaktu nyamuk anopeles betina menggigit manusia, akan masuk kedalam sel hati dan terjadi skizogoni ektra eritrosit. Skizon hati yang matang akan pecah dan selanjutnya merozoit akan menginvasi sel eritrosit dan terjadi skizogoni intra eritrosit, menyebabkan eritrosit mengalami perubahan seperti pembentukan knob, sitoadherens, sekuestrasi, dan rosseting. Parasit dalam eritrosit (EP) secara garis besar mengalami 2 stadium yaitu:

1. Stadium cincin pada 24 jam pertama :  permukaan EP akan menampilkan antigen ring erytrocite suirgace antigen (RESA) yang menghilang setelah parasit masuk stadium matur.

2. Stadium matur pada 24 jam kedua : permukaan membran EP akan mengalami penonjolan dan membentuk knob dengan histidin rich protein-1( HRP-1) sebagai komponen utamanya.  Selanjutnya bila EP tersebut mengalami merogoni, akan dilepaskan toksin malaria berupa GPI yaitu glikosil fosfatidil inositol yang merangsang pelepasan sitokin seperti  tumor nekrosis faktor alfa (TNFα) dan Interleukin 1 (IL-1) dari makrofag. Penumpukan EP memulai proses patologik infeksi malaria falsiparum dengan kemampuan adhesi dengan sel lain yaitu endotel vaskular, eritrosit dan menyebabkan sel ini sulit melewati kapiler dan filtrasi limpa.

 Hal ini berpengaruh terjadinya  sitoadherens dan sekuestrasi. Sitoadherensia dalah peristiwa perlekatan eritrosit yang telah terinfeksi P.falsiparum pada reseptor di bagian endotelium venule dan kapiler. Selain itu eritrosit juga dapat melekat pada eritrosit yang tidak terinfeksi sehingga terbentuk roset. Sitoadherensi menyebabkan eritrosit matur tidak beredar kembali dalam sirkulasi. EP matur yang tinggal dalam jaringan mikrovaskuler disebut eritrosit matur yang mengalami sekuestrasi. Sekuestrasi terjadi pada organ-organ vital dan hampir semua jaringan dalam tubuh. Sekustrasi tertinggi terdapat di otak, diikuti hepar, ginjal, paru, jantung dan usus. Sekuestrasi ini memegang peranan utama dalam patofisiologi malaria berat.  Rosseting adalah suatu fenomena perlekatan antara satu  eritrosit yang mengandung merozoit matang yang diselubungi oleh sekitar 10 atau lebih eritrosit non parasit sehingga berbentuk seperti bunga. Rosseting menyebabkan obstruksi aliran darah lokal atau dalam jaringan sehingga mempermudah terjadinya sitoadherens.

Terjadinya infeksi oleh parasit Plasmodium ke dalam tubuh manusia dapat terjadi melalui dua cara yaitu :

1. Secara alami melalui gigitan nyamuk anopheles betina yang mengandung parasit malaria

2. Induksi yaitu jika stadium aseksual dalam eritrosit masuk ke dalam darah manusia, misalnya melalui transfuse darah, suntikan, atau pada bayi yang baru lahir melalui plasenta ibu yang terinfeksi (congenital).

Patofisiologi malaria sangat kompleks dan mungkin berhubungan dengan hal-hal sebagai berikut :

1. Penghancuran eritrosit yang terjadi oleh karena

-Pecahnya eritrosit yang mengandung parasit

-Fagositosis eritrosit yang mengandung dan tidak mengandung parasit
Akibatnya terjadi anemia dan anoksia jaringan dan hemolisis intravaskuler

2. Pelepasan mediator Endotoksin-makrofag

Pada proses skizoni yang melepaskan endotoksin, makrofag melepaskan berbagai mediator endotoksin.

3. Pelepasan TNF

Merupakan suatu monokin yang dilepas oleh adanya parasit malaria. TNF ini bertanggung jawab terhadap demam, hipoglikemia, ARDS.

4. Sekuetrasi eritrosit

Eritrosit yang terinfeksi dapat membentuk knob di permukaannya. Knob ini mengandung antigen malaria yang kemudian akan bereaksi dengan antibody. Eritrosit yang terinfeksi akan menempel pada endotel kapiler alat dalam dan membentuk gumpalan sehingga terjadi bendungan.

Perlawanan tubuh terhadap parasit Plasmodium atau respon imunitas dilakukan oleh imunitas seluler yaitu limfosit T dan dilakukan oleh imunitas humoral melalui limfosit B. Limfosit T dibedakan menjadi limfosit T helper (CD 4+) dan sitotoksis (CD 8+). Limfosit adalah sel yang cukup berperan dalam respon imun karena mempunyai kemampuan untuk mengenali antigen melalui reseptor permukaan khusus dan membelah diri menjadi sejumlah sel dengan spesifitas yang identik, dengan masa hidup limfosit yang panjang menjadikan sel yang ideal untuk 9,10 respons adaptif.

Eritrosit yang telah terinfeksi Plasmodium akan ditangkap oleh antigen presenting cell (APC) dan dibawa ke sitoplasma sel dan terbentuk fagosom yang akan bersatu dengan lisosom sehingga terbentuk fagolisosom. Fagolisosom mengeluarkan mediator yang akan mendegradasi antigen Plasmodium menjadi peptida-peptida yang akan berasosiasi dengan molekul MHC II (major histocompatibility complex) dan di 4presentasikan ke sel TCD . Saat berlangsungnya proses tersebut APC mengeluarkan interleukin-12 (IL-12), Ikatan antara CD40 ligand (CD40L) dan CD40 saat presentasi antigen memperkuat produksi IL- 12. IL-12 ini akan mempengaruhi proliferasi sel T yang merupakan komponen seluler dan imunitas spesifik dan selanjutnya menyebabkan aktivasi dan deferensiasi sel 11,12T.

 Berdasarkan sitokin yang dihasilkan dibedakan menjadi dua subset yaitu Th1 dan Th2. Th-1 Menghasilkan IFN-ã dan TNF-áyang mengaktifkan komponen imunitas seluler seperti makrofag, monosit, serta sel NK,9 sedangkan subset yang kedua adalah Th2 yang menghasilkan IL-4, IL-5, IL-6 dan IL-10. Sitokin berperan mengaktifkan imunitas humoral. CD 4+ berfungsi sebagai regulator dengan membantu produksi antibodi dan aktivasi fagosit-fagosit lain, sedangkan CD 8+ berperan sebagai efektor langsung untuk fagositosis parasit dan menghambat perkembangan parasit dengan menghasilkan IFN-ã. Pada saat Plasmodium masuk ke dalam sel-sel tubuh dan mulai dianggap asing oleh tubuh maka epitop-epitop antigen dari parasit

Plasmodium akan berikatan dengan reseptor limfosit B yang berperan sebagai sel penyaji antigen kepada sel limfosit T dalam hal ini CD 4+, kemudian berdeferensiasi menjadi sel Th- 1 dan Th-2. Sel Th-2 akan menghasilkan IL-4 dan IL-5 yang memacu pembentukan Ig (Imunoglobulin) oleh limfosit B. Ig meningkatkan kemampuan fagositosis makrofag.

Patogenesis (Reaksi Imunitas) Hepatitis B

PATOGENESIS PENYAKIT HEPATITIS B

Mekanisme kejadian hepatitis B adalah reaksi imunologik antara imunitas humoral dan seluler dengan antigen virus. Reaksi imunologik humoral berupa timbulnya antibodi hepatitis B yang di sebut anti-HBs. Reaksi imunitas seluler berupa aktivasi sel T sititoksik yang dengan bantuan MHC kelas I dapat menghancurkan HBcAg dan HBsAg dalam sel hati.

            Bila terjadi infeksi9i virus hepatitis B maka reaksi sel hati akan menghasilkan interferon yang berfungsi antireplikasi, antivrus dan anti-DNA virus. Interferon juga dapat mengaktifkan beberapa enzim antara lain : 2-5 A oliguadenil synthetase yang berperan menhambat sintesis protein virus sehingga dapat mencegah infeksi virus hepatitis B. Di samping itu, dalam darah, virion berikatn dengan polymerized kuman serum albumin (pSHA). Kemudian akan menuju ke se hepatosit dan terikat dengan reseptor pSHA di dinding sel hati, dan akhirnya terjadi endositisis. Sel hati yang mengalami imfeksi hepatitis B ternyata juga memproduksi protein liver spesifik protein (LSP) yang bersifat antigenik .

            Replikasi genom virus di dalam sel hati menyebabkan timbulnya protein virus yang bebeas, sehingga tubuh akan membentuk anti-bodi humural dan selular. Demikian juga reseptor pSHA akan merangsang pembentukkan antireseptor –pSHA yang dapat menahan masukknya virus ke dalam dinding sel hati. Dalam proses penghancuran virus tersebut terjadi kompetisi antara sel T sitotoksik dengan bfaktor pemghambat ialah Rosxate Inhibiting Factor (RIF) yang diproduksi oleh limfosit dan faktor yang dikeluarkan oleh sel hati sendiri ialah liver derived inhibitory protein (LIP). Hasil akhir di tentukan oleh resultante dan kedua komponen yang berkompetisi.